血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究(CCSPS)的启示

      血脂异常是冠心病（CHD）的重要而独立的危险因素。上个世纪70年代以来，进行了一系列针对血脂异常预防动脉粥样硬化的临床干预试验，特别是近10年来，以他汀类药物进行的大规模干预试验取得了举世瞩目的成绩，确证了调脂治疗对防治冠心病的益处和安全性。从里程碑式的5项他汀类的大规模临床试验（WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、4S、CARE和LIPID），到近期发表的对CHD高危人群干预的大规模的临床试验（HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA以及PROVE IT-TIMI22），充分显示了他汀类调脂治疗不仅降低了CHD患病率与病死率、减缓和逆转动脉粥样硬化病变，而且减少死亡，改善预后，并减少为此支付的医药卫生费用（包括对PCI和CABG的需求）。因此对他汀类调脂治疗的益处、临床价值和安全性已得到充分的肯定。 
    东方人群与西方人群相比，血清胆固醇水平及冠心病患病率相对较低。然而，上述的研究都是应用国外研制的药物、在西方国家进行，因而在东方人群中缺乏确切的循证医学证据。而近期结束的中国冠心病二级预防研究（China Coronary Secondary Prevention Study，CCSPS）提供了东方人群的循证医学证据，从而填补了国内调脂干预CHD研究的空白。本文简要讨论CCSPS带给我们的启示。  
   
    ◆ CCSPS简介 
    CCSPS是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验，入选4 870例冠心病心肌梗死后患者，年龄18～75岁，平均血清总胆固醇（TC）水平207mg/dl，LDL-C129 mg/dl，甘油三酯（TG）164mg/dl，HDL-C46mg/dl，随机分组服用血脂康胶囊1.2g/d或安慰剂，平均随访4年，最长达7年。观察的主要终点为：非致死性心肌再梗死及冠心病死亡(致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡); 次要终点包括：①其他心脑血管病事件；②非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等）；③PTCA及CABG的需求；④各种原因的住院次数与天数；⑤总病死率。 
    与安慰剂组比较，血脂康组血清TC水平较对照组降低13％，LDL-C降低20％，TG降低15％，HDL-C升高5％。主要终点事件减少45.1％(P<0.0001），其中急性心肌梗死危险减少56％（P<0.0001），非致死性急性心肌梗死危险减少60.8％（P<0.0001）；次要终点事件减少31％（P<0.0004），肿瘤死亡危险减少55％（P=0.0137），肿瘤发生率降低36％（P=0.0501）；PCI/CABG需求减少33％（P=0.0097）；总病死率降低33％（P=0.0003），冠心病病死率降低31％（P=0.0048）(图1～4)。 
    试验期间不良反应非常轻微，主要表现为胃肠道不适、过敏反应、肌痛、肌无力等，两组间无显著差别。实验室指标包括肝酶、尿素氮、 肌酐、肌酸激酶（CK）异常者的比例在两组间也无差别，血脂康组无CK升高大于正常值上限5倍的病例，未发生横纹肌溶解症。  
   
    ◆ 从CCSPS分析血脂康的临床疗效 
    1.血脂康的临床疗效来源于多种成分的协同作用 与国际上经典的他汀类二级预防试验相比，CCSPS入选患者的基线TC和LDL-C水平最低，而HDL-C水平最高（表1），采用血脂康的临床常规推荐剂量(1.2g/d)，其中含洛伐他汀10mg，洛伐他汀的剂量小于其他他汀类的临床试验。CCSPS结果显示，血脂康具有良好的调脂疗效，与4S、CARE和LIPID三项二级预防试验相比，虽然TC和LDL-C降低的幅度较小，但在降低总病死率、冠心病事件的发生率、以及减少对PCI/CABG需求方面的疗效有明显优势；血脂康对各级终点事件的减少作用与采用普伐他汀40mg/d的CARE及LIPID试验相比，明显优于后者（表2）。说明血脂康可显著改善血脂异常，仅以降低LDL-C的幅度来评价临床疗效尚不够全面，血脂康多种成分的协同作用以及它的调脂外作用可能有助于说明其良好的临床疗效。 
    血脂康是由特制红曲精制而成。这种红曲与普通食用红曲的主要区别是含有大量的Monacolins（即Monacolin L、J、K的混合物）物质，特别是胆固醇合成酶抑制剂-Lovastatin (Monacolin K及其内脂Lovastatin)，是一种降脂红曲。血脂康的原料红曲是一株高产Monacolins物质的红曲菌菌株，以粳米为原料，在特殊的工艺条件下发酵而成的。血脂康胶囊的化学组成比较复杂，有多种有效成份：13种左右的Monacolins（即天然复合他汀）、8％的不饱和脂肪酸，其中亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸分别占48.13％、28.78％、18.61％及4.49％，甾醇0.3％、生物碱类0.35％、18种氨基酸2.55％、黄酮类物质含量约0.045％。血脂康的作用机理尚不完全清楚：可能有以下几种①天然复合他汀具有抑制内源性胆固醇合成的作用; ②血脂康中麦角甾醇可与胆固醇竞争吸收部位，竞争性干扰胆固醇的吸收，使外源性胆固醇吸收减少；③其他有效成分尚未明确的更复杂的作用机制有待进一步研究。 
    调脂外作用：现有文献证明血脂康除明显的调节血脂作用外，还具有独立于调脂作用的抗动脉粥样硬化的调脂外作用，即通过抑制脂质过氧化，减轻脂质过氧化损伤；保护血管内皮功能；抑制OX-LDL促平滑肌细胞的DNA合成作用；抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）活性而防止急性冠脉事件的发生；抗炎以及抑制血小板活性等多种机制延缓和逆转动脉粥样硬化的形成和发展。 
   
    2.CCSPS首次显示血脂康可降低肿瘤死亡的危险 
    虽然PROSPER研究发现老年人中普伐他汀治疗组更易发生消化道肿瘤，新诊断肿瘤的发生率高达25％，但在以他汀类防治冠心病的临床试验中，关于肿瘤发生率的荟萃分析显示：所有他汀类治疗的病例中均没有使肿瘤的发生率增高，在所有他汀类的研究中并没有非同质的危险性增加的证据。然而，这些临床试验也均未提示他汀类有降低肿瘤死亡危险的作用。 
    CCSPS中因肿瘤而死亡的病例总数为42例，其中安慰剂组29例，血脂康组13例，与安慰剂组相比危险性降低55％(P=0.0137)。肿瘤总计发生82例，其中安慰剂组50例，血脂康组32例，与安慰剂组相比危险性降低36％（P=0.0501）。表明血脂康不仅可以降低冠心病死亡及总死亡危险，还首次显示血脂康能够降低肿瘤死亡危险。 
    美国加利福尼亚大学 David Geffen医药学院人类营养学中心的研究人员，观察了血脂康、将血脂康中洛伐他汀去除后的产物（PG）以及洛伐他汀对结肠癌的原位癌及转移癌细胞的抑制作用，发现不仅血脂康和洛伐他汀对肿瘤细胞有抑制作用，PG也有良好的对肿瘤细胞的抑制作用。说明血脂康中除洛伐他汀外有其他抑制肿瘤细胞的有益成分。 
    3．血脂康的安全性 
    在他汀类的大规模临床试验中有发生血清CK升高大于正常值上限10倍以上的病例，并且有发生横纹肌溶解症的个别报道。CCSPS研究中血脂康未诱发横纹肌溶解症，无1例CK水平升高大于正常值上限5倍以上。血脂康上市至今有500万以上人群的安全使用记录，以及查阅了国内外血脂康的文献500余篇，无横纹肌溶解症的报道，表明长期服用血脂康是安全的。 
    结论：CCSPS研究结果有力地证明了，在中国平均胆固醇水平不高的高危人群中，使用常规推荐剂量的血脂康可显著减少冠心病事件和降低总病死率，并首次显示血脂康可以减少肿瘤死亡的危险。CCSPS进一步确立了调脂治疗对中国冠心病患者的益处，并为临床提供了放心使用血脂康的循证医学证据。  
   
    表1 不同临床试验基线血脂水平的比较(mg/dL)  
            TC      TG      LDL-C       HDL-C
    4S     259      132      188        45.8 
    CARE   209      155      139         39 
    LIPID  218      142      150         36 
    CCSPS  207      164      129         46  
   
   
    表2 不同临床试验调脂疗效及对临床事件影响的比较(％)  
            TC     LDL-C     TG     HDL-C    总死亡    冠心病事件   冠心病死亡    PCI/CABG  
    4S     ↓25    ↓35     ↓10    ↑8       -30        -35          -42          -32 
    CARE   ↓20    ↓28     ↓14    ↑5       -9         -25          -24          -27 
    LIPID  ↓18    ↓25     ↓11    ↑5       -22        -24          -24          -20 
    CCSPS  ↓13    ↓20     ↓15    ↑5       -33        -45          -31          -33