作者：王玉堂　 来源：解放军总医院 2005-5-10 18:26:11 点击： 次 2005-5-10 18:26:11

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[关键词]：心房纤颤 电重构 收缩重构 结构重构

房颤电重构、收缩重构和结构重构是心房纤颤细胞电生理的主要表现。电重构主要表现为心房有效不应期缩短和不应期频率适应性降低；而房颤时L-型钙通道表达下调、钠/钙交换蛋白表达增高引起的细胞钙代谢异常，能量不足导致的肌小节活性下降等可能是收缩重构的重要原因；另外，结构重构主要是指细胞“去分化”样改变和缝隙连接蛋白表达异常。三方面相互影响，构成了房颤的电生理和病理生理基础。本文就房颤时心房这三种重构的变化作一综述，以进一步认识房颤的发病机制。

心房肌细胞离子通道可在房颤（Atrial Fibrillation，AF）早期发生改变，进而诱发电重构。已证实，快速心房起搏可能通过诱发细胞离子通道的表达改变使心房有效不应期（Atrial Effective Refraction Period, AERP）缩短15％-45％，并进一步诱导心房发生电重构。心房发生电重构后，可促使房颤发作频率增多、发作时间延长，甚至不能自行转复，此即“房颤致房颤”（AF begets AF）现象，其中，AERP和动作电位时程(Action Potential Duration, APD)缩短是电重构的主要电生理基础^[1]。下文分别叙述构成动作电位的各个离子电流的变化。

研究发现，快速起搏可明显降低犬心房内电冲动的传导速度，并降低不同钳制电压下钠电流强度^[2]；同时随着起搏时间延长，钠电流的电流密度呈进行性下降，且钠通道α亚单位的基因表达下调^[1]。另据报道，山羊房颤模型心房钠通道α亚单位的基因表达和房内传导速度却无变化^[3]。但需要指出的是，房颤对人心房肌细胞的钠通道电流没有影响。人心房肌细胞钠电流强度、生物学特性以及钠通道α亚单位基因表达水平在窦性心律和房颤患者中没有显著差异^[4]，因此钠通道可能不是人房颤电重构的电生理基础。

房颤时心房肌细胞存在明显的钙调控异常。心房快速激动使细胞收缩相相对延长，内向L型钙电流显著增加；并激活肌浆网的Ca²⁺-ATP酶、ryanodine受体及IP₃-I受体，引起肌浆网的钙池释放更多的钙。房颤还导致动作电位0期的细胞内钠负荷增加，引起继发性的Na⁺-Ca²⁺交换增加，最终引起细胞内钙超载^[5]，钙超载可进一步诱发电重构。细胞内Ca²⁺增加可使细胞膜内外的电化学梯度降低，加速L型钙通道失活，并激活Ca²⁺依赖性钾、氯离子通道，最终导致AERP缩短以及不应期频率适应性降低。

研究证实，心房起搏犬模型的心房肌细胞L型钙离子流（I_Ca,L）和短暂外向钾电流（I_to）的电流密度随起搏时间延长呈进行性降低，同时其动作电位变短；但L型钙通道的电压、时间和频率依赖性等生物学特性无改变。这说明，I_Ca,L和I_to降低可能是AERP、APD及不应期频率适应性降低的离子基础，并因此构成房颤电重构的发生机制之一。研究进一步发现， I_Ca,L电流降低可能是与a(1c)、b之外的亚单位（如a(2)、g）表达下调或功能状态有关^[6]。I_Ca,L通道表达下调可能是房颤时细胞内Ca²⁺浓度过高而引起的保护性反馈机制之一^[4]，然而I_Ca,L通道表达下调却使心肌细胞AERP缩短，促进房颤发展。另外，钾通道的变化可能是心肌细胞针对快速心房率而产生适应性改变，以拮抗AERP缩短^[5]。

业已明确，不应期频率适应性降低或丧失是某些隐匿性心房病变导致房颤的标志，而且不应期频率适应性改变幅度与基础心脏病有关。Van Wagoner等发现持续性房颤患者心房L型钙通道α1亚单位与肌浆网ATP酶的基因及蛋白表达均有所下降，而发作时间少于6个月的阵发性房颤、慢性房颤患者的心房L型钙通道α1亚单位基因及蛋白表达无变化，这提示房颤可影响心房L型钙通道α1亚单位与肌浆网ATP酶的基因及蛋白表达，且这种作用与房颤的持续时间有关^[7]。但是，某些实验室发现房颤不能影响α1亚单位表达，这可能与样本人群基础心脏病或钙激活蛋白酶（Calpain I）表达增加引起通道蛋白降解有关。此外，T型钙通道阻滞剂咪拉地尔可以抑制心房快速起搏1周引起的AERP缩短和细胞内钙超载，因此T型钙通道可能也参与了细胞电重构，但其确切机制还需进一步研究。

钾通道和钾电流参与细胞的除极、复极和自律细胞的自动除极过程。钾电流的种类较多：短暂外向钾电流（I_to），持续外向钾电流（I_K.sus）（包括超快延迟整流钾电流（I_Kur），和快、慢延迟整流K⁺电流（I_Kr、I_Ks），内向整流钾电流（I_K1）以及乙酰胆碱敏感性钾电流（I_K。Ach）等。

短暂外向钾电流（I_to）是活细胞去极化早期出现的外向电流之一，是决定动作电位形态和时程的重要因素。研究发现，随着起搏时间延长， I_to电流密度进行性下降，且分子生物学改变与I_to电流密度下降相一致,但I_Kur、I_Kr、I_Ks、I_K1等未发生改变^[1]。短暂外向钾电流α单位（Kv4.3）基因表达在心房快速起搏7天和42天时分别下调60％和74％，同时蛋白表达下降72％，但电流-电压曲线没有改变。这说明，I_to电流密度下降与I_to传导减慢及细胞膜上I_to通道减少有关。研究还发现，慢性房颤患者的心房肌细胞I_to和I_K.sus均发生明显变化^[8]，左右心房的I_to分别下降61％和66％，I_K.sus下降53％和44％，并且Kv4.3的基因和蛋白表达在慢性房颤及阵发性房颤中均明显下调。虽然Kv1.5的基因表达无变化，但左右心房Kv1.5蛋白表达分别下降57％和51％，与左右心房I_Kur电流密度下降幅度呈正相关^[8]。I_to和 I_K.sus降低的发现出乎意外，因为外向钾电流的减少可延长AERP和APD。外向钾通道的这种改变可能与I_Ca,L通道的表达下调有关，是心肌细胞对快速心房率的适应性改变，以拮抗AERP缩短^[4]。

房颤犬模型显示^[1]，起搏时间不能影响内向整流钾电流（I_K1）。研究进一步发现，慢性房颤患者I_K1增高，并且与心房肌细胞大小有关，而在阵发性房颤中I_K1无变化。目前I_K1增高的机制还不明确，可能与电流密度、通道表达增高及通道活性增强有关^[9]。房颤患者I_K,Ach的电流强度、基因和蛋白表达均明显降低（分别为-54％，-34％和-62％）^[4、9]；但有研究发现相反的结果，这可能与样本人群的基础心脏状态、药物治疗等因素有关。

 

慢性房颤可促使心房对慢性钙超负荷和代谢异常产生生理性适应，引起心房发生结构重构。房颤的收缩重构与其持续时间有关。阵发性房颤主要通过频率依赖性钙超载引起细胞内钙储存下降，导致收缩期钙释放暂时性减少，从而引起心房收缩功能不全；而对慢性房颤而言，L-型钙通道表达下调以及钠/钙交换蛋白表达增高引起的细胞钙代谢异常、能量不足致肌小节活性下降等可能是收缩功能不全的主要原因。Schotten等人研究发现^[10]：在房颤患者中，作为衡量肌浆网钙储备能力的收缩间歇后增强效应（post-rest potentiation）仍完全保存，并且房颤时心肌细胞的90％舒张时间TR₉₀无改变；通过免疫荧光技术证明，房颤患者的SR-Ca²⁺-ATP酶、肌集钙蛋白、肌浆网磷酸受钙蛋白及Ryanodine受体均与窦性心律者相同，但钠/钙交换蛋白表达上调67％，心房肌溶解增加14％，心房收缩力降低75％。以上说明，L-型钙通道表达下调，钠/钙交换蛋白表达增强是慢性房颤收缩功能不全的主要原因，而肌溶解只能部分解释心房收缩功能异常。由于L型钙通道基因和蛋白表达下调后缓慢恢复，所以与阵发性房颤相比，慢性房颤复律后心房收缩功能的恢复也相对较长^[5]。

 

研究发现，92％的孤立性房颤山羊模型心房肌细胞发生了结构改变，结构重构的具体表现为光镜下见到细胞体积中度变大、细胞内糖原贮积、从核周向细胞膜延伸的肌溶解；电镜下观察到肌溶解部位有大量糖原贮积，肌小节、线粒体、内质网膜及染色质结构改变甚至破坏。而在犬的6周房颤模型中观察到的细胞损害相对较轻，这可能与房颤持续时间以及物种间变异性有关。已明确，正常的收缩功能对于保持肌小节正常结构具有重要意义。因此，长期心房收缩功能下降或缺失可能促使产生肌溶解。心房收缩功能下降还可导致心腔被动性扩张，进而引起细胞肥大甚至超微结构改变。

人的孤立性房颤的心房细胞可发生“去分化”样改变^[11]，如肌小节和肌浆网少、糖原积聚、核染色体离散、α-肌球蛋白重链向β-肌球蛋白重链转化、平滑肌细胞样α肌动蛋白等胎儿期特征蛋白重新表达以及Cardiotin表达下降等，其结构形态与心脏发育过程中的心肌细胞相似。这实际是心肌细胞的可逆性适应性改变，使心肌细胞能更好的耐受缺血、细胞内钙超载及代谢异常。进一步研究显示，细胞虽然出现像胚胎或新生儿时期心肌细胞的“去分化”样改变，但并没有进入细胞生长周期。另外，发生“去分化”样改变的心肌细胞还可产生退行性改变，如线粒体嵴的崩解、异常的次级溶酶体及内质网碎裂，甚至凋亡；同时还可检测到，抗凋亡BCL-2蛋白表达下降，促凋亡BAX蛋白表达无改变，BCL-2/BAX比率下降，并且细胞凋亡过程中的主要级链酶Caspase-3/CPP32(CASP-3)在肌溶解程度高和细胞核皱缩的细胞中表达增强。

缝隙连接蛋白也可在房颤时发生结构重构。缝隙连接蛋白是相邻细胞间的膜通道结构，由两个连接子（connexins）组成。人心脏的缝隙连接蛋白的连接子分3种，即Cx43、Cx40和Cx45。目前资料显示，连接子的表达与动物种属以及患者自身状况有关；而且，蛋白激酶C、A、G信号传导系统活化都可影响Cx43通道功能，不同刺激可启动不同的信号转导通路，引起Cxs的表达改变。动物实验发现，快速心房起搏犬模型中Cx43表达下降^[11]；而山羊模型的Cx43的表达无改变，Cx40的表达下降且其分布呈高度异质性^[12]。临床研究表明，既往无心律失常、冠脉搭桥术后发生房颤的患者Cx40的基因和蛋白表达明显增加，并呈高度异质性分布；而Cx43和Cx45的表达无改变。二尖瓣疾病并发房颤患者心房肌细胞Cx40基因和蛋白表达下调，且与心房大小无关，而Cx43表达无改变^[13]。慢性心力衰竭合并房颤患者Cx43表达上调，而Cx40无变化。

缝隙连接蛋白改变引起心房传导速度减慢的确切机制尚不十分明确。现初步认为，Cxs表达下调可使心房肌细胞间的传导速度减慢，同时Cxs呈高度异质性分布，使相邻细胞具有明显不同的阻抗和传导速度，因而产生许多微小的传导阻滞区，促使形成微小折返环路，最终诱发房颤。

 

房颤电重构、收缩重构和结构重构是房颤细胞电生理的主要表现，三个方面相互作用，构成了房颤发生和持续的病理生理基础。早在八十年代，Boyden等人就观察到扩张心房的细胞结构中有明显的间质纤维化、肌溶解和某些退行性改变，而且这些改变可进一步诱发房性心律失常。在阵发性或短期房颤中，电重构和收缩重构可谓是“手拉手”的关系^[14]。电重构可促进收缩重构发生，而电重构的恢复同样可促进收缩重构恢复。心房快速激动引起细胞内钙超载，同时连续的动作电位可抑制肌浆网对钙的重吸收。这可损伤细胞兴奋-收缩耦联，造成心房收缩功能降低。此外，房颤时AERP变化和心房收缩力改变的趋势一致，成并行关系。但收缩重构和结构重构的恢复比电重构恢复缓慢，电重构在房颤转复后3-5天可以完全恢复，而收缩重构和结构重构的恢复则需几个月的时间，且多不能完全恢复^[15]。因此，抑制心房的电重构和结构重构，维持心房的正常大小和结构是未来治疗房颤的主要策略。